Le CHL est créé par la loi du 10 décembre 1975. Il a le statut d’un établissement public qui dispose de l’autonomie financière et administrative et qui est géré par les formes et d’après les méthodes du droit privé.

Ouvert en 1976, après la réunion de l’Hôpital Municipal nouvellement construit (aujourd'hui CHL Centre), la Maternité Grande-Duchesse Charlotte (à présent CHL Maternité) datant de 1936, et la Clinique Pédiatrique (aujourd'hui CHL Kannerklinik) datant de 1966, rejoint en 2004 par la Clinique d’Eich (CHL Eich), le CHL a aujourd’hui une capacité de 579 lits et emploie 2 348 personnes actives dans plus de 50 métiers. Parmi eux on dénombre quelques 270 médecins et un millier de personnel soignant.

Le CHL est le seul centre hospitalier dans lequel des médecins travaillent comme salariés à plein temps à l’hôpital. Depuis sa fondation, le CHL est fortement engagé dans des activités de formation et d’enseignement ainsi que de recherche, missions qui lui sont confiées explicitement par la loi. De nombreux services du CHL sont reconnus par les universités des pays voisins en tant que terrain de stage et de formation pour les futurs médecins, pharmaciens ou biologistes. Plus de 1450 médecins en voie de spécialisation sont passés depuis 1976 au CHL pour tout ou partie de leur formation.